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二十一年改乌军民总管府为军民宣抚司，二十四年升乌撒宣抚司为乌撒乌蒙宣慰司，隶云南行省，辖乌撒、阿头、易溪、易良、乌蒙、閟畔6部。今市境威宁、赫章等地为乌撒部。二十九年并顺元、亦奚不薛、八番罗甸三宣慰司为八番顺元宣慰司兼都元帅府，治今贵阳，领顺元路军民宣抚司，管番民总管及金竹、定远二府，9安抚司。大德七年（1303年）罢亦奚不薛宣慰司及诸路土官，徙顺元宣抚司于亦奚不薛。至治、泰定间（1321～1328年）降顺元路军民宣抚司为安抚司。

明代：明洪武五年（1372）贵州宣慰使郑彦文及土官霭翠叔禹党、宣慰宋蒙古歹等内附，置贵州宣慰司（治今贵阳）。霭翠自领水西，分中水、下水、底水三路土官，十二宗亲（后为十二则溪）四十八土木管其地。1381年，置乌撒土府，隶云南布政司。1382年，置乌撒卫（今威宁），隶云南都指挥使司。1383年二月，置毕节卫，隶贵州都司，更乌撒府为乌撒军民府，改隶四川布政司。置七星关守御千户所隶乌撒卫。1388年，置层台卫。1389年，置赤水卫。置永宁宣抚司。1390年，置普市千户所，分水西地置威清卫。1394年，置阿落密千户所，隶赤水卫。废层台卫。置赤水卫前千户所。1413年，明成祖朱棣在贵州置布政使司，贵州正式成为行省，毕节自此属贵州省管辖。1414年，七星关守御所改属毕节卫，设毕节整饬兵备道，贵州按察司副使驻毕节。改乌撒卫隶贵州都司。1523年，令分巡贵宁道兼兵备驻毕节，管辖乌撒、毕节、赤水、永宁4卫。1528年，敕贵州威清兵备副使改驻毕节地方，兼制云南沾益州，四川乌蒙(今云南昭通市)、乌撒、东川、镇雄4府并永宁宣抚司。1635年，分水西地为12州，旋废，仍置水西宣慰司。

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